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奥希替尼(osimertinib)已被证明能够克服表皮生长因子受体 (EGFR)-T790M，这是对第一代 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 最相关的获得性耐受药物。然而，损害 EGFR 797 位半胱氨酸残基与奥希替尼(osimertinib)之间的共价结合的 C797S 突变诱导了对奥希替尼(osimertinib)的耐受药物性。目前，没有有效的医治策略来克服 C797S/T790M/激活突变（三重突变）介导的 EGFR-TKI 耐受药物性。在本研究中，我们确定了布加替尼(brigatinib)（brigatinib）在体外和体内对三突变携带细胞有效.我们最初的计算模拟表明，布加替尼(brigatinib)适合三突变 EGFR 的 ATP 结合口袋。构效关系分析揭示了布加替尼(brigatinib)抑制三突变 EGFR 的关键成分。由于表面和总 EGFR 表达的减少，布加替尼(brigatinib)的治疗效果通过与抗 EGFR 抗体组合显着增强。因此，布加替尼(brigatinib)与抗 EGFR 抗体的联合医治是克服三重突变 EGFR 的有力候选者。
尽管分子靶向药物物的好处是巨大的，但由于获得性耐受药物，大多数患病者会在 1-2 年内经历疾病重复发。已发现对第一代 EGFR-TKI 吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)的获得性耐受药物主要是由守门人突变引发起的涉及用蛋氨酸 (T790M) 取代第 790 位的苏氨酸，这阻碍了 EGFR-TKI 的结合到 EGFR 的 ATP 结合位点，占耐受药物病例的 60-70%各种试剂的许多临床实验以克服获得性抗性吉非替尼(gefitinib)或埃罗替尼进行了尝试，但没有表现出任何临床优点，除了一个试验，其中阿法+西妥昔单抗高达的29％的响应率。
尽管它有效，但由于其相对严重的毒性，这种联合医治尚未在临床环境中使用。要解决此困难的情况下，共价结合第三代EGFR-TKI的选择性靶向T790M的患病者医治已被评估先进的EGFR突变的非小细胞肺癌.据报道，奥希替尼(osimertinib)对 T790M 突变阳性 EGFR 突变的 NSCLC 有效已在美国和其他国家获批。报道，在奥希替尼(osimertinib)的 1/2 期试验中，127名确诊的 EGFR T790M 可评估患病者中，缓解率为 61%，中位无进展生存期为 9.6 个月，与第用于 EGFR 突变肺癌的一线 EGFR-TKI。
奥希替尼(osimertinib)的批准将影
响 EGFR 突变肺癌的医治策略，但对奥希替尼(osimertinib)的耐受药物性将再次成为主要障碍。2015年，多组独立发表了奥希替尼(osimertinib)获得性耐受药物的各种机制。在奥希替尼(osimertinib)难治性患病者的无细胞血浆 DNA 中检查到 EGFR 突变，涉及用丝氨酸 (C797S) 取代第 797 位的半胱氨酸，并显示诱导奥希替尼(osimertinib)耐受药物。
报道了具有三个氨基酸取代 L844V、L718Q 和 C797S 的 Ba/F3 细胞使用N-乙基-N-亚硝基脲诱变方式，对第三代EGFR-TKI WZ-4002、奥希替尼(osimertinib)和CO-1686完全无效。在没有 C797S 突变的情况下，尽管据报道 T790M 的缺失是对第三代 EGFR-TKI 的特异性耐受药物机制，但在耐受药物肿瘤中旁路通路激活，如 c-MET 激活或小细胞肺癌 (SCLC) 转化是思想是抗性的类似于已知的机构第一代EGFR-TKI的。事实上，HER2扩增、Met扩增、BRAF在奥希替尼(osimertinib)耐受药物病例中观察到突变和 SCLC 转化。因此，需要新的医治策略来克服对第三代 EGFR-TKI 的耐受药物性。更多布加替尼(brigatinib)详情可咨询下方【微信：yaodaoyaofang】。
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