与克唑替尼(crizotinib)相比布加替尼(brigatinib)brigatinib在试验中可提高小鼠脑肿瘤模型的存活率-

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摘要

  使用原位脑肿瘤模型评估布加替尼( brigatinib )在 CNS 中的活性。将 ALK+H2228 (NSCLC) 细胞颅内注射以在脑中形成肿瘤,并用载

  使用原位脑肿瘤模型评估布加替尼(brigatinib)(brigatinib)在 CNS 中的活性。将 ALK+H2228 (NSCLC) 细胞颅内注射以在脑中形成肿瘤,并用载体、克唑替尼(crizotinib)或布加替尼(brigatinib)医治荷瘤小鼠。每日口服 100 毫克/kg 的克唑替尼(crizotinib)可将中位生存期增加至 47.5 天,而在载体处置的小鼠中观察到的为 28 天。与克唑替尼(crizotinib)医治的小鼠相比,每天口服 25 和 50 毫克/kg 布加替尼(brigatinib)可显着增加中位生存期至 62 天和 >64 天[即,在研究结束时(第 64 天),10 只小鼠中有 10 只存活]。组织学评估表明,与克唑替尼(crizotinib)医治的小鼠相比,用 50 毫克/kg 布加替尼(brigatinib)医治的小鼠大脑中的肿瘤负荷显着减少。

  在 11 个不同的氨基酸残基(G1123、T1151、L1152、C1156、I1171、F1174、L1196、G1202、D1203、S1206 和 G1269)上,至少 16 个独特的 ALK 次要突变与克唑替尼(crizotinib)的临床耐受药物性和/或第二代ALK抑制剂色瑞替尼(ceritinib)和艾乐替尼(alectinib)。为了寻找可能与对布加替尼(brigatinib)以及克唑替尼(crizotinib)、色瑞替尼(ceritinib)或艾乐替尼(alectinib)耐受药物相关的新突变,我们进行了体外诱变筛选。为了直接对比 TKI 抗性谱,对一大批表达 EML4-ALK 的 Ba/F3 细胞进行诱变,以形成一个共同的突变体库,并在每种抑制剂的梯度浓度存在下接种诱变细胞。

  用 500 nmol/L 布加替尼(brigatinib)处置足以抑制任何突变体的出现,而泛 ALK 抑制活性需要更高浓度的所有其他 TKI(≥1,000 nmol/L)。在测试的次高布加替尼(brigatinib)浓度 (200 nmol/L) 存在下存活的所有克隆在先前观察到的位置处含有突变,以赋予对除 E1210K 之外的其他 ALK TKI (F1174、L1196 和 S1206) 的抗性。此外,L1198F 和 V1180L 被鉴定为可能区别对色瑞替尼(ceritinib)和艾乐替尼(alectinib)产生独特耐受药物性的突变。

  布加替尼(brigatinib)是天然EML4-ALK的最有效的抑制剂(IC50,14纳摩尔/ L),与克里唑替尼,色瑞替尼(ceritinib)和艾乐替尼(alectinib)所有具有较低的效力(IC50,107,37,和25区别纳摩尔/ L,)。布加替尼(brigatinib)还表现出对所有 17 种 ALK 突变体的显着活性(IC50, 9–184 nmol/L),其效力显着高于(范围,2.2 至 77 倍)克唑替尼(crizotinib)(IC50, 170–1,109 nmol/L) 对于除 L1198F 之外的所有突变体。

  此外,布加替尼(brigatinib)抑制 5 个突变体的效力比色瑞替尼(ceritinib)高 3 倍(范围,3.2 至 40 倍;L1152R/P、C1156Y、L1198F 和 G1269A),抑制
与克唑替尼(crizotinib)相比布加替尼(brigatinib)brigatinib在试验中可提高小鼠脑肿瘤模型的存活率-
6 个突变体的效力比艾乐替尼(alectinib)高 3 倍以上(范围,3.2 至 54 倍;L1152R、I1171N、V1180L、L1196M、G1202R 和 G1269A)。色瑞替尼(ceritinib)和艾乐替尼(alectinib)对所测试的 17 种突变体中的任何一种都没有比布加替尼(brigatinib)高两倍以上的效力。当基于 IC90值进行对比时观察到类似的趋势,抑制天然和突变 EML4-ALK 活性所需的浓度通常比所有四种 TKI 的IC50值高约三倍。更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

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