布加替尼(brigatinib)对不同ALK抑制剂的活性-

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摘要

布加替尼作为有效的,选择性的ALK抑制剂,可以克服与克唑替尼相关的耐受药物机制。它可以使患病者的暴露水平大大超过抑制天然ALK所需的水平。Zhang等人概述了布

  布加替尼(brigatinib)作为有效的,选择性的ALK抑制剂,可以克服与克唑替尼(crizotinib)相关的耐受药物机制。它可以使患病者的暴露水平大大超过抑制天然ALK所需的水平。Zhang等人概述了布加替尼(brigatinib)的临床前特性的广泛表征。实验设计是通过进行激酶筛选来评估布加替尼(brigatinib)的选择性,并使用工程和恶性肿瘤衍生细胞系对比了ALKTKIs的细胞和体内活性。下面来看看布加替尼(brigatinib)对不同ALK抑制剂的活性。

  布加替尼(brigatinib)对不同ALK抑制剂的活性:在八种ALK阳性肿瘤源性和工程化细胞系中,布加替尼(brigatinib)(中位抑制浓度[IC50] = 10 nmol / L)抑制ALK的作用是克唑替尼(crizotinib)的12倍。相比于90 毫克(582 nmol / L)和180 毫克(1,447 nmol / L)剂量的患病者,布加替尼(brigatinib)总稳态血浆水平(Cave)超出了天然ALK抑制的IC9015-38倍,克唑替尼(crizotinib)血浆稳态的
布加替尼(brigatinib)对不同ALK抑制剂的活性-
2倍增量。这些发现可能归因于布加替尼(brigatinib)对ALK的更高选择性,并暗示药理学失败的可能性较小。此外,布加替尼(brigatinib)剂量与关键性II期研究中使用的剂量一致。

  布加替尼(brigatinib)对不同ALK抑制剂的活性:此外,与克唑替尼(crizotinib),塞立替尼和艾乐替尼(alectinib)相比,布加替尼(brigatinib)对ALK诱导的次级耐受药物突变的敏感性较低。使用表达天然EML4-ALK的Ba / F3细胞,在体外诱变筛选中分析了四个浓度的四个ALKTKI。在侧面对比中,只有布加替尼(brigatinib)可以抑制500 nmol / L的任何ALK二级突变体的出现,而需要更高浓度的其他ALKTKI(最高1,000 nmol / L)。生成了另一组包含天然EML4-ALK或17种不同次级ALK的Ba / F3细胞系突变。

  在这两项分析中,发现布加替尼(brigatinib)的抑制作用均优于其他三个ALKTKI。布加替尼(brigatinib)对天然EML4-ALK的IC50区别为克唑替尼(crizotinib),色瑞替尼(ceritinib)和艾乐替尼(alectinib)的107 nmol / L,37 nmol / L和25 nmol / L。此外,布加替尼(brigatinib)对测试的所有耐受药物突变(IC50<200 nmol / L)均具有活性,特殊是在塞立替尼和艾乐替尼(alectinib)上进展的患病者中报道的那些突变(F1174C / V,I1171N和G1202R突变)。

  布加替尼(brigatinib)还抑制了9种不同的突变体,其功效比塞立替尼和/或艾乐替尼(alectinib)大3–54倍。那布加替尼(brigatinib)好多钱?布加替尼(brigatinib)专利药是对比贵的,一瓶要好几万,在有的国家一瓶销售价格甚至高达了十几万,相比之下布加替尼(brigatinib)仿制药物要便宜很多,所以目前中国很多条件一般的患病者都是服用布加替尼(brigatinib)仿制药物。【微信:yaodaoyaofang】上扫描下方二维码了解更多:

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