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NCCN指导，在dMMR和MSI-H中晚后期/转移扩散性CRC的一线免疫医治方案中，添加了nivolumab (Opdivo)、pembrolizumab (Keytruda)，或nivolumab+ipilimumab (Yervoy)，适用于不能从细胞毒性药品医治中收益的患病者。
基于2022年的《新英格兰杂志》刊登的研究结果，Larotrectinib (Vitrakvi)被推荐作为NTRK基因融合的mCRC患病者的二线医治。也是基于此结果，2022年11月26日，FDA批准larotrectinib (Vitrakvi) 用于医治携带NTRK基因融合、不可外科手术切除或转移扩散性实体肿瘤，不需要考虑恶性肿瘤的区域，这些患病者没有已知的获得性耐受药物突变、没有令人满意的医治方式。研究中4例结直肠癌患病者中有1例疾病缓解。
针对BRAF和MEK，指导中新加入的二线联合医治有：(1)dabrafenib (Tafinlar;达拉菲尼;BRAF)+trametinib (Mekinist;曲美替尼;MEK)+cetuximab/panitumumab (EGFR mAb)(2)Encorafenib（BRAF抑制剂）、Binimetinib（MEK抑制剂）和西妥昔单抗（抗EGFR抗体）三药联合推荐(2)是基于一项3期BEACON CRC试验的结果，在30名BRAF突变阳性转移扩散性结直肠癌（CRC）患病者中（既往都接受过一种或两种医治后疾病进展），分析时的预估中位无进展生存期（mPFS）为8个月，中位OS为15.3个月，总缓解率（ORR）为48%，有3名患病者的高达了疾病完全缓解。
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