普纳替尼、帕纳替尼增强MRP7过表达细胞的抗癌药物敏感性

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所属分类:普纳替尼

获得性多药耐受药物 (MDR) 的存在是化学疗法成功的主要障碍之一。MDR 通常是 ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白过度表达的结果,这些转运蛋白与医治药品的挤出有关。最近,研究表明几种 ABC 转运蛋白能够通过特定的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 进行调节。普纳替尼/帕纳替尼是一种多靶点 TKI,以非常高的效力和广泛的特异性抑制 BCR-ABL 的活性,包括对其他 TKI 产生耐受药物性的 T315I 突变。据报道,普纳替尼可以逆转乳腺癌耐受药物蛋白 (BCRP) 和 P-糖蛋白 (P-gp) 介导的 MDR。在本研究中,我们首次报道普纳替尼还增强了广泛使用的 MRP7 医治底物的细胞毒性,如紫杉醇、多西他赛、长春新碱和长春碱。普纳替尼显着增强 [3H]-紫杉醇在表达 MRP7 的细胞中。此外,[3H]-紫杉醇的积累是通过抑制MRP7介导的转运来实现的。普纳替尼通过多种机制通过 MRP7 限制药品出口。除了抑制泵功能外,普纳替尼还以时间和浓度依赖性方法下调 MRP7 蛋白表达。因此,普纳替尼可能代表一种潜在的 MDR 医治逆转剂,并可能在临床实践中用于 MDR 恶性肿瘤患病者的联合医治。

普纳替尼、帕纳替尼增强MRP7过表达细胞的抗癌药物敏感性

ABC 转运蛋白的表达和功能延长是癌细胞的共同特点,并且通常是化学抗性的基础。因此,表达异常高水平 ABC 转运蛋白的癌细胞的坚持存在与预后不良有关。ABC 泵是一个有吸引力的医治靶点,多项临床前和临床研究表明,药品流出抑制剂使癌细胞对化学疗法敏感 。然而,ABC 转运蛋白抑制剂的临床使用受到不可接受的药副作用、药品互相作用或对长期安全特性的担忧的限制。新型 BCR-ABL 抑制剂普纳替尼/帕纳替尼的吸引人的特征是其毒性通常是轻微的。常见的药副作用是皮疹、皮肤干燥、腹痛、头痛和便秘,所有这些都见于约 40% 的患病者,据报道大多数病例是轻微的。已发现普纳替尼可延长 BCRP 和 P-gp 底物在 BCRP 和 P-gp 过表达细胞中的细胞毒性 。

普纳替尼、帕纳替尼增强MRP7过表达细胞的抗癌药物敏感性

在本研究中,我们发现普纳替尼/帕纳替尼是 MRP7 介导的 MDR 的有效逆转剂。在临床可高达的浓度下,它能够延长表达 MRP7 的细胞对化学医治剂的细胞毒性反应,包括紫杉醇、多西他赛、长春新碱和长春碱。与细胞毒性结果一致,药品蓄积研究还表明,ponatinib以浓度依赖性方法显着延长了 MRP7 过表达细胞中[3 H]-紫杉醇的细胞内蓄积。外排数据表明,这延长了 [3H]-紫杉醇在短时间内(4 小时)是由直接抑制 MRP7 转运功能引发起的,因为普纳替尼引发起的 MRP7 蛋白下调仅在孵育 16 小时后发生。这些发现表明,强效 BCR-ABL 抑制剂波纳替尼能够通过在短时间内抑制 MRP7 的功能以及在比较长时间孵育后下调蛋白质表达来逆转 MRP7 介导的 MDR。

普纳替尼、帕纳替尼增强MRP7过表达细胞的抗癌药物敏感性

MRP7蛋白调控的分子机制仍需进一步研究。我们的 RT-PCR 数据显示MRP7mRNA 水平没有随着蛋白质下调而减少,这表明蛋白质调节发生在转录后水平。蛋白质降解和易位能够通过进一步的研究来考虑和证实。牛等报道低分子量肝素 (LMWH) 通过泛素-蛋白酶体途径减少 BCRP 蛋白表达来防止肺 SP 细胞的化学抗性,因为蛋白酶体抑制剂 MG132 恢复了 ABCG2 蛋白表达,而溶酶体抑制剂亮肽素和胃酶抑素 A 则没有。此外,还表明钙黄绿素在细胞内积累的显着增强可以诱导 P-gp 的下调。PI3k/Akt 和 NF-κB 是参与调节 ABC 转运蛋白表达的常见途径。PAPP-A 通过 PI3K/Akt 讯号通路减少 THP-1 巨噬细胞衍生泡沫细胞中 ABCA1 和 ABCG1 的表达。由于通过 NF-κB 通路减少 P-gp 表达,硼替佐米以浓度依赖性方法逆转白血病细胞 MDR 。

MRP7 表达在许多恶性肿瘤中与分期和预后相关。与正常肺组织相比,非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的 MRP7 表达水平上调,并且较高的表达与腺癌的晚后期病理分级和 TNM 分期相关。Oguri等人发现 MRP7 可影响体内组织对紫杉烷类的敏感性,可用作 NSCLC 对紫杉醇耐受药物的预测标志物。在肝细胞癌中也观察到了类似的现象。与正常的相邻健康肝脏样本相比,MRP7 表达水平也上升。这些发现表明,MRP7 表达可能是某些恶性肿瘤医治反应的生物标志物或调节剂,而 MRP7 表达和功能的调节可能在恶性肿瘤医治中具有临床价值。

总之,我们在此首次表明,普纳替尼/帕纳替尼抑制 MRP7 功能并下调 MRP7 蛋白表达,从而促进所选化学医治剂的细胞内积累并延长其细胞毒性。显然,还需要更多的机制研究和动物研究,值得探索普纳替尼是否能够延长体内抗肿瘤医治药品的细胞毒性。普纳替尼在MDR恶性肿瘤患病者中的临床应用可能具有巨大潜力。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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