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普纳替尼（Ponatinib）对天然和突变 BCR-ABL1 具有强效活性，包括 BCR-ABL1T315I。普纳替尼 Ph+ALL 和 CML 评估 (PACE) 的关键 2 期试验在 449 名慢性髓性白血病 (CML) 或费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病 (ALL ) 对达沙替尼或尼罗替尼或 BCR-ABL1T315I耐受药物/不耐受.该分析侧重于中位随访时间为 56.8 个月的慢性期 CML (CP-CML) 患病者 (n = 270)。在 267 名可评估的患病者中，区别有 60%、40% 和 24% 的患病者实现了主要细胞遗传学反应 (MCyR)、主要分子反应 (MMR) 和 4.5-log 分子反应。响应者中维持 MCyR 5 年的几率为 82%。2013 年 10 月实施了剂量降低，以减少动脉闭塞事件 (AOE) 的风险；≥90% 高达 MCyR 或 MMR 的 CP-CML 患病者在选择性降低剂量 40 个月后仍保持反应。估计的 5 年总生存几率为 73%。在 CP-CML 患病者中，最常见的医治相关不良事件是皮疹 (47%)、腹痛 (46%)、血小板降低 (46%)、头痛 (43%)、皮肤干燥 (42%) 和便秘。 41%）。CP-CML 患病者 AOE 的累积发生率随时间延长至 31%，而新 AOE 的暴露调整发生率（第 1 年和第 5 年区别为每 100 患病者年区别为 15.8 和 4.9）并没有随着时间的推移而延长。这些最终的 PACE 结果表明，无论剂量降低怎样，普纳替尼都能在经过大量预处置的 CP-CML 患病者群体中提供持久且具有临床意义的反应。
在对 PACE 试验进行 5 年随访后，普纳替尼（ponatinib）为接受过大量预处置的 CML 或 Ph+ALL 的患病者提供了临床好处。在最初的报告中，56% 的 CP-CML 患病者在 12 个月时高达了 MCyR 的主要终点，在本报告中，维持 MCyR 5 年的几率为 82%。考虑到该患病者群体先前暴露于多种 TKI 的阶段，这些结果在二线和后续线中均优于第二代 TKI。在仅对伊马替尼耐受药物或不耐受后接受第二次 TKI 的 CP-CML 患病者的研究中：57% 的患病者在接受达沙替尼（100 毫克，每日一次）时高达 MCyR，其中 87% 的患病者在 2 年时维持 MCyR ；51% 的患病者在接受尼罗替尼医治时高达 MCyR，其中 62% 的患病者的 MCyR 坚持时间超过 18 个月；59% 在接受波舒替尼时高达或维持基线 MCyR，2 年维持 MCyR 的几率为 77%。在对既往接受过 2 次或（很少）3 次 TKI 医治的患病者进行 TKI 的唯一其他前瞻性评估中，32% 的 CP-CML 患病者使用博舒替尼高达 MCyR，2 年维持 MCyR 的几率为 59%。PACE 中 CP-CML 患病者的反应随着时间的推移而加深，24% 的 CP-CML 患病者在任何时候都高达了 MR4.5。无论降低剂量，CP-CML 患病者的反应维持率（包括深度反应）都很高；预测期望剂量降低 40 个月后，无论是否降低剂量，CP-CML 患病者的 MCyR 或 MMR 发生率均无明显差异。应该注意的是，在反应更深（至少 MCyR）的患病者中，剂量降低的幅度更大（每日 15 mg）。这可能会影响反应的持久性，特殊是对于那些在降低剂量时反应较小的人。该分析并未涉及以较低剂量开始医治的效果，这是一项正在进行的随机临床实验正在解决的重要问题。对于晚后期疾病患病者，初始反应迅速，且反应持久性与伊马替尼医治后晚后期疾病的第二代 TKI 医治观察到的相似（使用波舒替尼和尼罗替尼在 12 个月时 MCyR 维持率区别为 65% 和 77%，区别在 AP-CML 中；在 BP-CML 中，使用达沙替尼的 MCyR 中位坚持时间约为 4-10 个月，使用博舒替尼的中位坚持时间为 7 个月）。
CP-CML 患病者在 PACE 中取得的反应与良好的长期结果相关，估计 5 年的总体 PFS/OS 率为 53%/73%，并且在耐受药物/不耐受和 BCR-ABL1T315I队列中具有可比的比率。尤其是具有 BCR-ABL1 T315I突变的 CP-CML 患病者的长期估计 OS 率与已报告的任何其他批准的 TKI 的 OS 率形成比较。先前为评估临床要素对 PACE 研究中观察到的反应率的影响而进行的多变量分析表明，T315I 突变的存在并不是更好反应的独立预测因子。相反，T315I 患病者往往具有与较高反应率相关的特点（即，T315I 患病者通常更年轻、最近被诊疗断定出、使用较少的先前 TKI 医治，并且他们接受了更高剂量的普纳替尼）。在一项单独的分析中，没有发现单一或复合突变始终赋予 CP-CML 患病者对普纳替尼的原发性和/或继发性耐受药物性。因此，无论基线突变状态怎样，ponatinib 对 CP-CML 患病者均有效。
在这 5 年的随访中，使用普纳替尼（ponatinib）报告的 AE 类别通常与之前报告的相似。先前在 PACE 试验中对 CP-CML 患病者的分析表明，医治相关的 AE 与不同的时间特点相关，大多数事件（例如，血小板降低症、皮疹和胰腺炎）发生在医治初期，通常在前 3 个月内。与此概况一致，随着坚持随访，因 AE 停药的数量反映了这些停药中的大多数发生在初期，即医治的前 15 个月内。
尽管普纳替尼相关 AOE 的机制基础尚不明白，但这种血管毒性似乎与剂量相关并受先前存在的心血管疾病和其他凶险要素的影响。有趣的是，在迄今为止已经检测过的已知有助于心血管疾病发展的机制中，ponatinib 医治似乎不会改变血小板或血浆脂质谱。Ponatinib 抑制血管内皮生长因子受体和其他已知可调节血管稳态的靶标（TIE2、血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体和肝配蛋白受体家族成员），但对 AOE 的影响尚不明白。与 AOE 相比，VTE 似乎与剂量无关，并且本研究中 VTE 的频率在一般恶性肿瘤人群中观察到的范围内。
总之，PACE 研究的这些最终结果支持普纳替尼（Ponatinib）作为医治既往接受过医治的 CML 患病者的有效医治方式。开始普纳替尼医治的决定应通过仔细权衡每位患病者的风险获益比来指南，特殊是在那些可能处于 AOE 风险延长的患病者中。适当降低/中断剂量，积极监控和管理先前存在的疾病，对于减少接受普纳替尼医治的患病者的风险非常重要。一项前瞻性剂量范围试验（NCT02467270，优化 Ponatinib 医治 CML [OPTIC] 试验）正在进行中，以评估 3 个起始剂量（每日 45、30 和 15 毫克）的影响，以及对在预定时间点有反应的患病者的剂量降低，在Ponatinib 在难治性 CP-CML 患病者中的安全特性和有效性。【微信：yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多：
