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帕纳替尼(Ponatinib)已在难治性慢性髓细胞白血病 (CML) 患病者和具有 Thr315Ile 突变的 CML 患病者中显示出治疗效果。我们旨在研究帕纳替尼作为慢性期 CML 患病者一线医治的活性和安全特性。
方式
我们在美国德克萨斯州休斯顿的 MD 安德森恶性肿瘤中心进行了单臂 2 期试验。在 2012 年 5 月 3 日至 2013 年 9 月 24 日时间段,我们招募了患有初期(<6 个月)慢性期 CML 的患病者,并每日使用口服帕纳替尼医治他们。2013 年 7 月 25 日之前入组的患病者的起始剂量为每日 45 mg;由于耐受性问题,我们减少了这一剂量,并且在此日期之后入组的患病者的起始剂量为每日 30 mg。在美国食品和药品管理局 (FDA) 于 2013 年 10 月 6 日发出警告后,针对帕纳替尼的血管一并发生的不良症状,我们开始所有患病者每日吃阿司匹林 81 mg,并将所有患病者的帕纳替尼剂量减少至每日 30 mg或 15 mg。耐心。主要终点是符合方案人群中在 6 个月内高达完全细胞遗传学反应的患病者比例。
发现
我们招募了 51 名患病者。中位随访时间为 20.9 个月(IQR 14.9-25.2)。43 名患病者每日开始吃 45 毫克 帕纳替尼;八名患病者开始每日吃 30 mg。46 名可评估患病者中有 43 名(94%)在 6 个月时高达了完全的细胞遗传学反应。最常见的毒性包括皮肤相关效应(n=35;69%)和脂肪酶上升(n=32;63%)。25 名 (49%) 患病者发生心血管事件(主要是高血压)。15 名 (29%) 患病者出现 3-4 级骨髓抑制。五名(10%)患病者出现脑血管或血管闭塞性疾病。43 名 (85%) 患病者在某个时间需要中断医治,45 名 (88%) 患病者需要降低剂量。由于担心帕纳替尼会延长血栓栓塞的风险,该研究在 FDA 的建议下于 2014 年 6 月 18 日终止。
新诊疗断定的慢性期 CML 患病者对帕纳替尼医治反应良好,大多数实现了完全的细胞遗传学反应。接受帕纳替尼医治的患病者需要进行剂量调整、广泛监控和对患病者进行血栓栓塞事件咨询。然而,由于血管血栓事件的风险和这些患病者的替代选择的可用性,在一线环境中应首先考虑其他药品。
我们表明,当用作慢性期 CML 患病者的一线医治时,帕纳替尼(ponatinib)可诱导深度和初期反应。在这种情况下使用普纳替尼与胰酶的频繁上升和一些动脉血栓形成事件的发生有关。
伊马替尼显着改善了慢性期 CML 患病者的预后。当用作一线医治时,达沙替尼和尼罗替尼进一步提高了反应率、深度和反应时间。然而,与接受伊马替尼医治的患病者相比,第二代 TKI 并未改善总体或无事件生存期。不同的研究表明,通过 TKI 医治获得初期和深层细胞遗传学和分子反对应患病者预后的临床意义。ENESTnd6、27和DASISION4_据报道,与给予标准剂量伊马替尼的患病者相比,区别接受尼罗替尼和达沙替尼医治的患病者比例较高,在较早的时间点获得了更深的反应。在 MD 安德森恶性肿瘤中心接受医治的 400 多名患病者中,我们最近报道,使用 800 毫克 伊马替尼或第二代 TKI 通常观察到 3 个月的初期反应。尽管如此,接受新型 TKI 医治的患病者中仍有约 15% 未高达这一里程碑,多达 30% 的患病者在 3 至 4 年内停止医治。此外,达沙替尼或尼罗替尼可能会出现 ABL1 激酶结构域的耐受药物突变。因此,尽管大多数患病者的预后有了显着改善,但仍需要改进的医治方案,不仅能够规避和预先防范 TKI 耐受药物性和 ABL 突变,还能够在初期为所有患病者提供非常深入和持久的反应。Ponatinib 是第三代 TKI,可防止临床前研究中出现耐受药物性克隆,并在难治性 CML(所有程度)或 Ph 阳性急性淋巴细胞白血病患病者中显示出相当大的临床好处。
我们在此报告,帕纳替尼(ponatinib)医治产生了非常快速和深度的反应,3 个月时完全细胞遗传学反应率为 90%。这与使用伊马替尼或第二代 TKI 报告的结果相比是有利的。同样,6 个月和 12 个月的 MMR 为 83%,这也优于其他 TKI 报告的那些。此外,在 3 个月时,94% 的患病者高达了10% 或更低的BCR-ABL/ABL比率,根据欧洲白血病网络的建议,这现如今被认为是最好反应。使用伊马替尼时,大约 65% 的患病者高达这种水平的反应,而使用达沙替尼、尼罗替尼或波舒替尼的患病者高达 85-90%。尽管我们承认由于试验提前终止,随访时间较短,但没有患病者发生任何事件或转换为加速期或急变期,所有患病者在 2 年随访结束时均存活。因此,当在诊疗断定时用于医治时,ponatinib 可能可以进一步改善 CML 患病者的反应和长期结果。尽管我们没有设计这项研究来探索优于其他可用医治方案的优势或探索优势的可能原理,但帕纳替尼具有碳-碳三键的独特结构,使其可以规避 Thr315Ile 突变体中的空间位阻,可能还提供了在先前未医治的 CML 中效力的优势。Ponatinib 以比其他 TKI 更高的亲和力抑制天然和突变 ABL 激酶。此外,通过分子动力学和自由能计算研究帕纳替尼的原子结构表明,帕纳替尼与天然和突变 ABL 激酶的结合比其他 TKI 更优先和更强。帕纳替尼的脱靶效应(如 FLT3 抑制)是否也有助于提高治疗效果尚不明白。
总之,我们的研究表明,帕纳替尼(ponatinib)是一种非常有效的 TKI,在慢性期 CML 患病者的一线医治中具有很高的临床活性。然而,在目前在其他环境中使用的剂量下,安全特性概况可能不适用于医治具有其他高效医治选择的患病者群体。需要进一步的研究来测试减少起始剂量、患病者选择、积极管理高血压和使用阿司匹林预先防范等干预措施是否能够减少不良事件的发生率。目前,帕纳替尼应仅用于其他医治失败的患病者。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:
