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使用原位脑肿瘤模型评估布加替尼（brigatinib）在 CNS 中的活性。将 ALK+H2228 (NSCLC) 细胞颅内注射以在脑中形成肿瘤，并用载体、克唑替尼或布加替尼医治荷瘤小鼠。每日口服 100 毫克/kg 的克唑替尼可将中位生存期增加至 47.5 天，而在载体处置的小鼠中观察到的为 28 天。与克唑替尼医治的小鼠相比，每天口服 25 和 50 毫克/kg 布加替尼可显着增加中位生存期至 62 天和 >64 天[即，在研究结束时（第 64 天），10 只小鼠中有 10 只存活]。组织学评估表明，与克唑替尼医治的小鼠相比，用 50 毫克/kg 布加替尼医治的小鼠大脑中的肿瘤负荷显着减少。
在 11 个不同的氨基酸残基（G1123、T1151、L1152、C1156、I1171、F1174、L1196、G1202、D1203、S1206 和 G1269）上，至少 16 个独特的 ALK 次要突变与克唑替尼的临床耐受药物性和/或第二代ALK抑制剂色瑞替尼和艾乐替尼。为了寻找可能与对布加替尼以及克唑替尼、色瑞替尼或艾乐替尼耐受药物相关的新突变，我们进行了体外诱变筛选。为了直接对比 TKI 抗性谱，对一大批表达 EML4-ALK 的 Ba/F3 细胞进行诱变，以形成一个共同的突变体库，并在每种抑制剂的梯度浓度存在下接种诱变细胞。
用 500 nmol/L 布加替尼处置足以抑制任何突变体的出现，而泛 ALK 抑制活性需要更高浓度的所有其他 TKI（≥1,000 nmol/L）。在测试的次高布加替尼浓度 (200 nmol/L) 存在下存活的所有克隆在先前观察到的位置处含有突变，以赋予对除 E1210K 之外的其他 ALK TKI (F1174、L1196 和 S1206) 的抗性。此外，L1198F 和 V1180L 被鉴定为可能区别对色瑞替尼和艾乐替尼产生独特耐受药物性的突变。
布加替尼是天然EML4-ALK的最有效的抑制剂（IC50，14纳摩尔/ L），与克里唑替尼，色瑞替尼和艾乐替尼所有具有较低的效力（IC50，107，37，和25区别纳摩尔/ L，）。布加替尼还表现出对所有 17 种 ALK 突变体的显着活性（IC50, 9–184 nmol/L），其效力显着高于（范围，2.2 至 77 倍）克唑替尼（IC50, 170–1,109 nmol/L) 对于除 L1198F 之外的所有突变体。
此外，布加替尼抑制 5 个突变体的效力比色瑞替尼高 3 倍（范围，3.2 至 40 倍；L1152R/P、C1156Y、L1198F 和 G1269A），抑制 6 个突变体的效力比艾乐替尼高 3 倍以上（范围，3.2 至 54 倍；L1152R、I1171N、V1180L、L1196M、G1202R 和 G1269A）。色瑞替尼和艾乐替尼对所测试的 17 种突变体中的任何一种都没有比布加替尼高两倍以上的效力。当基于 IC90值进行对比时观察到类似的趋势，抑制天然和突变 EML4-ALK 活性所需的浓度通常比所有四种 TKI 的IC50值高约三倍。更多详情可咨询下方【微信：yaodaoyaofang】。
