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布加替尼（brigatinib）是一种有效的 ALK/ROS1 抑制剂，旨在克服克唑替尼的局限性。在八个ALK的面板+肿瘤衍生的和改造的细胞系，布加替尼（中值IC50，10纳摩尔/ L）抑制ALK具有比克里唑替尼12倍更大的效力。在体内多个异种移植模型中也观察到了这种优越的效力，包括在原位小鼠脑肿瘤模型中，与克唑替尼相比，布加替尼显着提高了存活率。这可能反映了布加替尼增强的中枢神经系统渗透或布加替尼比克唑替尼更强的效力，使其对小鼠的药理学失败不太敏感。
在评估TKI 的体外效力和潜在的医治意义时，在患病者在推荐剂量下高达的 TKI 水平的背景下考虑这些数据至关重要。可能由于其对 ALK（和 ROS1）的高选择性，两种在成人中表达有限的激酶，布加替尼在患病者中的暴露水平能够大大超过抑制天然 ALK 所需的暴露水平。在 90 (582 nmol/L) 和 180 毫克 (1,447 nmol/L) 给药的患病者中，布加替尼的总稳态血浆水平 (Cave) 超过了 IC90，这两种方案正在关键的 2 期试验中进行研究。天然 ALK 抑制 15 至 38 倍（与体外相关IC90值与 IC50值相比，总血浆 TKI 水平是更好的治疗效果预测指标）。相比之下，克唑替尼Cave仅比天然 ALK IC90高出两倍，这表明在 ALK 驱动的恶性肿瘤患病者中，布加替尼可能比克唑替尼更不易受到药理学失败的影响。
或许最值得注意的是，与色瑞替尼和艾乐替尼以及克唑替尼相比，布加替尼对 ALK 继发耐受药物突变的敏感性较低。在同时对比所有四种 TKI 的体外诱变筛选中，只有 布加替尼可以在 500 nmol/L 时抑制任何 ALK 二级突变体的出现。使用一组含有 17 种不同继发性 ALK 突变的细胞系，发现 布加替尼的抑制谱优于所有其他三种 TKI。例如，当对比绝对 IC50（和 IC90) 值，与所有三种 TKI 相比，布加替尼对所有 17 种突变体具有相似或显着更强的效力（与克唑替尼相比，L1198F 除外）。值得注意的是，布加替尼抑制九种不同的突变体，其效力比色瑞替尼和/或艾乐替尼高 3 至 54 倍。此外，在1/2 期临床实验中给予 180-毫克布加替尼的患病者的Cave超过了所有 17 个突变体的 IC90（90-毫克 剂量的水平超过了除 G1202R 之外的所有突变体）。相反，对于色瑞替尼，两种突变体（L1152R 和 L1198F）的IC90值超过了在患病者中观察到的Cave值，而对于艾乐替尼，三种突变体（I1171N、V1180L 和 G1202R）的IC90值超过了ÇAVE。
重要的是，我们的临床前研究预测，布加替尼在临床环境中的效力可能更高，因为在体外不与人血浆蛋白结合的布加替尼的百分比是克唑替尼、色瑞替尼和色瑞替尼的 4 到 100 倍。艾乐替尼。与此一致，与克唑替尼、色瑞替尼和艾乐替尼（2.7 至 4.0 倍）相比，在存在生理水平的人血浆蛋白的情况下进行细胞测定导致布加替尼效力（2.0 倍）的减少较小（2.0 倍） .此外，在体内试验中（其中蛋白质结合的作用是有效的），色瑞替尼和艾乐替尼对 G1202R 突变肿瘤的生长没有影响，而布加替尼则显着抑制了肿瘤的生长。
因此，根据各种分析，预测布加替尼对 ALK 突变体具有最广谱的活性，包括对预计对色瑞替尼和/或艾乐替尼具有高度抗性的二级突变体的活性，包括 L1152R、L1198F、 I1171N、V1180L 和 G1202R。因此，虽然我们和其他人) 已经确定了 布加替尼抑制比天然 ALK 更有效的突变体，但我们预测，当考虑到患病者高达的暴露水平时， 布加替尼有可能具有泛 ALK 抑制活性，因此没有单个 ALK 突变体与高度抗性相关，尤其是在较高的 180 毫克 剂量水平下。
将布加替尼-ALK 结构与克唑替尼、色瑞替尼和艾乐替尼的结构进行对比，揭示了驱动布加替尼优越效力的分子互相作用及其对继发性突变的敏感性减少。特殊是，色瑞替尼（L1152R/P 和 L1198F）和艾乐替尼（I1171N 和 V1180L）的主要独特突变倾向是由于与布加替尼相比，它们具有不同的分子结构和与 ALK 的互相作用。值得注意的是，存在于布加替尼的 C4 苯胺上的二甲基氧化膦部分对于平衡 ALK 效力和对高度同源的 IGF-1R 和 INSR 激酶的选择性至关重要。
在细胞测定中，布加替尼还抑制 FLT3-ITD 的活性，以及具有某些临床观察到的耐受药物突变（D835Y 和 F691L）的变体，其效力与对抗最顽固的 ALK 突变体的效力相似。布加替尼也应具有对两种最常见的EGFR活化突变体之一基本活性（外显子19缺失; IC90，314纳摩尔/ L），但针对EGFR L858R（IC较低效力90，1.2微摩尔/升）和针对含有T790M突变体（集成电路90>2 微摩尔/升）。最后，布加替尼抑制 ROS1 的效力与 ALK 相似；因此，能够预测患病者对 ROS1 的高度抑制和对药品失败的低易感性。布加替尼被证明保持对 ROS1 的显着活性，并在看门人残基 (L2026M) 处发生二次突变，尽管对与克唑替尼临床耐受药物相关的 G2032R 突变体没有效果。计划进行一项 2 期试验，以评估布加替尼在 ROS1 重排的 NSCLC 患病者中的活性。
在我们的临床前研究中观察到的布加替尼与克唑替尼 相比的优越效力支持正在进行的 布加替尼在 ALK+患病者中的测试，这些患病者在使用 克唑替尼后取得进展，并提出了几个临床可测试的假设。事实上，1/2 期试验的初步结果已经显示在这种情况下，包括中枢神经系统（CNS）的客观反应率很高。我们的临床前研究还预测，布加替尼可能对大多数或所有突变体具有活性，这些突变体不仅对克唑替尼具有耐受药物性，而且对色瑞替尼和艾乐替尼也具有耐受药物性；计划开展一项临床实验，以确认 布加替尼可以克服色瑞替尼和艾乐替尼耐受药物性的临床前发现。这些数据还表明，更高的剂量（例如每日一次 180 mg）应该有助于克服某些突变体，并可能提供更好的 CNS 渗透。最后，我们的数据支持测试 布加替尼作为初始 TKI 医治，看看是否在体外显着更大与克唑替尼相比，布加替尼的效力还表现为更深、更持久的反应，以及是否能够延迟甚至规避 ALK 耐受药物突变的出现。一项对比布加替尼和克唑替尼在既往未接受过 ALK 抑制剂医治的 ALK+NSCLC患病者中的 3 期试验正在进行中。更多详情可咨询下方【微信：yaodaoyaofang】。
