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慢性粒细胞白血病 (CML) 和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病 (Ph 阳性 ALL) 患病者对酪氨酸激酶抑制剂的耐受药物性通常是由 BCR-ABL 激酶结构域的突变引发起的。普纳替尼 (帕纳替尼) 是一种有效的口服酪氨酸激酶抑制剂，可阻断天然和突变的 BCR-ABL，包括对酪氨酸激酶抑制剂具有一致抗性的守门人突变体 T315I。
方式：
在这项 1 期剂量递增研究中，我们招募了 81 名耐受药物性血液系统恶性肿瘤患病者，其中 60 名 CML 患病者和 5 名 Ph 阳性 ALL 患病者。普纳替尼每日给药一次，剂量范围为 2 至 60 毫克。中位随访时间为 56 周（范围为 2 至 140）。
结果：
剂量限制性毒性作用包括脂肪酶或淀粉酶水平上升和胰腺炎。常见的不良事件是皮疹、骨髓抑制和全身病症。在 Ph 阳性患病者中，91% 接受过两种或两种以上获得批准的酪氨酸激酶抑制剂，51% 接受过所有三种获得批准的酪氨酸激酶抑制剂。在 43 名慢性期 CML 患病者中，98% 有完全血液学反应，72% 有主要细胞遗传学反应，44% 有主要分子反应。在患有 T315I 突变的慢性期 CML 的 12 名患病者中，100% 有完全的血液学反应，92% 有主要的细胞遗传学反应。在没有可检查到突变的 13 名慢性期 CML 患病者中，100% 有完全的血液学反应，62% 有主要的细胞遗传学反应。慢性期 CML 患病者的反应是持久的。
结论：
普纳替尼 (帕纳替尼) 在接受过大量预处置且对酪氨酸激酶抑制剂耐受药物的 Ph 阳性白血病患病者中具有高度活性，包括具有 BCR-ABL T315I 突变、其他突变或无突变的患病者。
在这项研究中，普纳替尼 (帕纳替尼) 在接受过大量预处置的 Ph 阳性白血病患病者群体中显示出显着的临床活性，这些患病者对目前可用的酪氨酸激酶抑制剂耐受药物或在接受时间段重复发。最常见的与医治相关的不良事件是皮肤病和全身病症，这些不良事件的严重阶段通常较低且可控。剂量限制性毒性作用包括胰腺事件，在 14% 的患病者中观察到胰腺炎。骨髓抑制是这个经过大量预处置的人群的预测期望不良事件，也很常见。在慢性期 CML 患病者中，93% 的患病者接受过两种或多种批准的酪氨酸激酶抑制剂医治，49% 的患病者接受了所有三种批准的酪氨酸激酶抑制剂。在该组中观察到的主要细胞遗传学反应率为 72%，细胞遗传学完全反应率为63%，主要分子反应率为44%。在晚后期疾病患病者中也观察到了具有临床意义的反应。这些发现将ponatinib 确定为对多种酪氨酸激酶抑制剂表现出耐受药物性的 CML 患病者的高活性药品。
BCR-ABL 激酶结构域中赋予对酪氨酸激酶抑制剂抗性的突变已被证明是对伊马替尼抗性的 30% 至 40% 的原理。已发现此类突变的频率随着暴露于酪氨酸激酶抑制剂的坚持时间而延长，并且与不良预后相关。达沙替尼和尼罗替尼对许多伊马替尼耐受药物突变体有活性，但对突变体亚群无效。伊马替尼、达沙替尼和尼罗替尼都对常见突变 T315I 突变体无效。此外，酪氨酸激酶抑制剂医治在一些携带对这些药品敏感的突变体的患病者中失败。此外，在相当大比例的伊马替尼失败患病者中无法检查到突变。在许多这些患病者中，与 BCR-ABL 无关的耐受药物机制可能是有效的，尽管人们对此知之甚少。
在我们的研究中，我们发现普纳替尼 (帕纳替尼) 在以下所有情况下都具有活性：针对先前医治失败的患病者的一系列突变体，针对 T315I 突变体，以及针对多种酪氨酸激酶抑制剂医治无效的疾病在没有可检查到的 BCR-ABL 突变的情况下。大多数具有非 T315I 突变的慢性期 CML 患病者具有完全的细胞遗传学反应和主要的分子反应。在具有 T315I 突变的慢性期 CML 患病者和未检查到激酶结构域突变的患病者中观察到类似的高细胞遗传学反应率。反应是持久的，在本分析时尚未高达慢性期 CML 患病者的中位反应坚持时间，但已超过 1 年。
普纳替尼 (帕纳替尼) 被合理开发以解决目前可用的 CML 定向酪氨酸激酶抑制剂的局限性。它设计用于与 BCR-ABL 活性位点的高亲和力、优化结合，强调非常高的效力和克服基于 BCR-ABL 突变的抗性的能力。在本研究中以推荐剂量出现的血液水平高于临床前基于细胞的诱变试验中定义的阈值，即一致地防止产生抗性克隆 (40 nM)并且与细胞遗传学和分子反应的高发生率有关。普纳替尼的高效力和相对比较长的半衰期可能有助于其在该患病者群体中的活性。Ponatinib 还显示抑制其他临床相关激酶的活性，50% 抑制浓度小于 20 nM，并显示出针对 RET、FLT3、KIT 以及 FGFR 和 PDGFR 激酶家族成员的细胞活性。
总之，每天一次的普纳替尼 (帕纳替尼) 是一种泛 BCR-ABL 抑制剂，在对酪氨酸激酶抑制剂耐受药物的 Ph 阳性白血病患病者中具有显着且持久的临床活性。【微信：yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多：
