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胶质母细胞瘤 (GBM) 对贝伐单抗的反应并不持久。碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF) 的血浆水平在肿瘤进展时延长。通过靶向血管内皮生长因子受体 (VEGFR)、血小板衍生生长因子受体、Src 和 FGF 受体通路，普纳替尼/帕纳替尼可能有助于克服一些假定的适应性耐受药物机制。
方式
我们在贝伐单抗难治性 GBM 和变异患病者中进行了普纳替尼 II 期试验。Karnofsky 表现评分 (KPS) ≥60、可测量疾病、器官和骨髓功能正常的成年患病者每日接受 45 毫克 普纳替尼。对先前医治的数量没有限制，但只允许一种先前的含贝伐单抗的方案。主要终点是 3 个月的无进展生存期。在医治前后评估血管生成和炎症的血浆生物标志物。
结果
该研究在第一程度后结束。入组 15 名患病者：中位年龄 61 [27-74]；中位 KPS 80 [70-90]；先前重复发的中位数 2 。三个月无进展生存几率为 0，中位总生存期为 98 天 [95% CI 56, 257]，中位 PFS 为 28 天 [95% CI 27, 30]。没有看到任何回应。最常见的≥3 级不良事件包括疲劳（n = 3）、高血压（2）和脂肪酶上升（2）。普纳替尼医治显着延长血浆 VEGF、可溶性 (s)VEGFR1、sVEGFR2、sTIE2、干扰素 γ (IFNγ)、肿瘤坏死因子 α (TNF-α)、白细胞介素 (IL)-6、IL-8 和 IL-10，并减少sVEGFR2。
结论
普纳替尼/帕纳替尼与贝伐单抗难治性 GBM 患病者的最低活性相关。循环生物标志物数据证实了药效学变化，并表明对普纳替尼的耐受药物性可能与炎性细胞因子的延长有关。
普纳替尼/帕纳替尼与贝伐单抗难治性 GBM 患病者的最低活性相关。由于缺乏治疗效果，该研究在第一程度后提前结束。GBM 中普纳替尼的临床前模型仅使用单细胞系 (U87MG)，这是次优的。然而，迄今为止，没有任何医治显示在贝伐单抗医治后进展的 GBM 患病者的生存收益。Evofosfamide 加贝伐单抗，双脱水半乳糖醇(VAL-083),和补救再照射，已显示出适度的初步活性，尽管需要进一步的研究来证实它们的潜在好处。
循环生物标志物数据表明，普纳替尼具有预测期望的有效抗 VEGFR 活性。有趣的是，碳酸酐酶 IX (CAIX)（一种缺氧的生物标志物）在第 2 天显示出不显着的延长趋势，但在医治结束时没有变化。在第 2 天和医治结束时，多种炎性细胞因子（包括血浆可溶性 IFN-g、TNF-a、IL-6、IL-8 和 IL-10）的延长表明普纳替尼医治后的免疫调节。综上所述，对普纳替尼的耐受药物性可能主要与缺氧有关（由 VEGFR/FGFR 抑制后血管稀疏引发起），而是与炎性细胞因子延长有关。事实上，一些临床前数据表明某些免疫细胞因子可能在抗血管生成医治的抵抗中发挥作用。
普纳替尼/帕纳替尼在贝伐单抗难治性 GBM 中缺乏治疗效果的另一个可能解释是药品在肿瘤中分布不佳。GBM 异位模型（侧腹）和原位（颅内）模型之间的对比表明，每天口服普纳替尼（30 毫克/kg）可有效降低侧腹肿瘤的肿瘤生长，但对颅内肿瘤无效果，这可能是由于颅内肿瘤药品暴露的区域差异。事实上，颅内肿瘤侵袭性边缘的总药品浓度并未始终超过体外细胞毒性浓度 (IC50)。关于普纳替尼在人体中的血脑屏障渗透数据有限。
总之，普纳替尼/帕纳替尼对贝伐单抗耐受药物的 GBM 患病者的治疗效果有限。循环生物标志物数据表明，免疫调节可能在对医治的抵抗中发挥了作用，尽管需要进一步的研究来阐明血管生成和这些免疫细胞因子之间的互相作用。目前尚不明白普纳替尼是否对贝伐单抗初治患病者或 GBM 携带 FGFR-TACC 融合的患病者有益，因为本研究未检测这些人群。鉴于普纳替尼的累积心血管毒性、潜在的穿过血脑屏障的渗透性有限，以及选择性脑渗透性 FGFR 抑制剂的最新药品开发，不建议进一步评估普纳替尼在具有 FGFR-TACC 融合的 GBM 中的作用。
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