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普纳替尼/帕纳替尼是一种有效的口服酪氨酸激酶抑制剂，可抑制未突变和突变的 BCR-ABL，包括在 315 位 (T315I) 具有酪氨酸激酶抑制剂难治性苏氨酸到异亮氨酸突变的 BCR-ABL。我们在慢性粒细胞白血病 (CML) 或费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病 (Ph 阳性 ALL) 患病者中进行了普纳替尼 2 期试验。
方式
我们招募了 449 名接受过严重医治的患病者，这些患病者患有 CML 或 Ph 阳性 ALL，对达沙替尼或尼罗替尼产生耐受药物或不可接受的药副作用，或者患有 BCR-ABL T315I 突变。普纳替尼/帕纳替尼的初始剂量为 45 毫克，每日一次。中位随访时间为 15 个月。
结果
在 267 名慢性期 CML 患病者中，56% 有主要的细胞遗传学反应（51% 的患病者对达沙替尼或尼罗替尼产生耐受药物或不可接受的药副作用，70% 的患病者有 T315I 突变），46% 有完全的细胞遗传学反应（两个亚组区别为 40% 和 66%），34% 有主要分子反应（两个亚组区别为 27% 和 56%）。无论基线 BCR-ABL 激酶结构域突变状态怎样，都能够观察到反应并且是持久的；至少 12 个月的坚持主要细胞遗传学反应的估计率为 91%。未检查到对普纳替尼产生耐受药物性的单个 BCR-ABL 突变。在 83 名加速期 CML 患病者中，55% 有主要的血液学反应，39% 有主要的细胞遗传学反应。在 62 名急变期 CML 患病者中，31% 有主要的血液学反应，23% 有主要的细胞遗传学反应。在 32 名 Ph 阳性 ALL 患病者中，41% 有主要的血液学反应，47% 有主要的细胞遗传学反应。常见的不良事件是血小板降低症（37% 的患病者）、皮疹（34%）、皮肤干燥（32%）和腹痛（22%）。在 9% 的患病者中观察到严重的动脉血栓事件；这些事件在 3% 中被认为与医治相关。共有 12% 的患病者因不良事件停止医治。在 9% 的患病者中观察到严重的动脉血栓事件；这些事件在 3% 中被认为与医治相关。共有 12% 的患病者因不良事件停止医治。在 9% 的患病者中观察到严重的动脉血栓事件；这些事件在 3% 中被认为与医治相关。共有 12% 的患病者因不良事件停止医治。
结论
普纳替尼/帕纳替尼在疾病程度和突变状态的类型中具有显着的抗白血病活性。
许多新诊疗断定为Ph阳性白血病的患病者从伊马替尼或第二代药品的靶向医治中获得了长期的临床好处。然而，许多患病者最终会对医治产生耐受药物性。一旦可用的医治方案用尽，预后很差。
对先前医治的反应率是对后续医治反应的主要预测指标，提供了对最好可用医治的预测期望反应的合理估计。在这项研究中，普纳替尼/帕纳替尼与接受过大量医治的 CML 或 Ph 阳性 ALL 患病者的抗白血病活性相关，并且反应率大大高于研究医治前接受的最近一个疗程的尼罗替尼或达沙替尼医治的反应率。
在我们的研究中，只有 8.9% 的接受普纳替尼/帕纳替尼医治的患病者出现严重的动脉血栓事件（包括心血管、脑血管和外周血管事件）（医治相关事件，2.9%）。然而，美国普纳替尼的处方信息 (USPI) 最近包含了一个关于动脉血栓事件的黑框警告。2012 年 12 月 USPI 最初报告的这些事件的发生率为 7.6% 的严重不良事件和 11.4% 的所有不良事件，无论是否严重（试验中所有患病者的中位暴露坚持时间为 11 个月）。在提交和接受我们的稿件后可获得的继续参与试验的患病者额外暴露 13 个月的数据显示，严重动脉血栓事件的累积发生率为 11.8%；所有动脉血栓事件的发生率，无论严重与否，为 17.1%。当考虑到更长的患病者暴露时间时，每单位时间这些事件的发生率并没有随时间变化。然而，不良事件的累积促使正在进行的普纳替尼试验部分临床暂停，并由发起人终止普纳替尼与伊马替尼的一线随机试验（普纳替尼医治新诊疗断定的慢性粒细胞白血病 [CML] [EPIC]）。对这些普纳替尼相关事件的认识对于接受普纳替尼的患病者的医治至关重要。在这项研究中，动脉血栓事件主要发生在有记录的缺血状况或基线时存在一个或多个凶险要素的患病者中。应仔细监控具有这些临床特点的患病者。需要更多数据来确定可归因于普纳替尼的心血管风险以及这些事件背后的作用机制。调查干预措施（例如使用阿司匹林或其他抑制血小板聚集的药品）是否能够减少这些事件的风险也很重要。然而，据报道，ponatinib 对血小板聚集有轻微的抑制作用。在接受其他 BCR-ABL 靶向酪氨酸激酶抑制剂医治的患病者中也观察到心血管不良事件，包括接受尼罗替尼医治的患病者的外周动脉闭塞性疾病。
总之，普纳替尼/帕纳替尼在 CML 患病者和 Ph 阳性 ALL 患病者中显示出具有临床意义的活性。【微信：yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多：
