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FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3) 的激活突变是一种在造血中很重要的酪氨酸激酶受体，是急性髓性白血病 (AML) 中最常见的分子异常之一，发生在 30% 的成年患病者中。常见的 FLT3 激活突变包括FLT3内部串联重复 (FLT3-ITD)，在大约 23% 的 AML 患病者中检查到，以及在酪氨酸激酶结构域内的点突变，在大约 8% 中发现。这些突变导致组成型活跃的 FLT3 受体，导致白血病细胞不依赖生长因子的增殖和存活，并导致预后不良。
普纳替尼/帕纳替尼是一种新型的口服酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 和有效的 pan-BCR-ABL1 抑制剂 (O'Hareet al, 2009)。基于1 期和 2 期临床实验中慢性粒细胞白血病 (CML) 和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病 (Ph+ ALL) 患病者的结果，普纳替尼/帕纳替尼 (45 毫克每天一次）已在美国获得批准用于医治对先前 TKI 医治耐受药物或不耐受的 CML 和 Ph+ ALL 患病者。临床前研究表明，普纳替尼/帕纳替尼还有效抑制 FLT3，导致携带FLT3的白血病细胞系凋亡-异种移植模型中的 ITD 突变和肿瘤消退，表明 AML 患病者的活性潜力。此外，普纳替尼/帕纳替尼似乎保留了对临床相关的耐 quizartinib 突变体 FLT3-ITD F691L 的活性。在这里，我们报告了普纳替尼/帕纳替尼在 1 期研究中的 12 名 AML 患病者中的首次临床经验。
这些患病者的中位年龄为 49 (30-72) 岁。从诊疗断定到医治的中位时间为1年。患病者接受了中位数的 3 (1-7) 次先前医治；58% 曾接受过 3 次或以上的医治。中心实验室的突变分析证实 7 名患病者 (58%) 存在FLT3-ITD。另外三名患病者在研究开始时没有足够的 DNA 样本；然而，他们有FLT3-ITD 突变史——正如研究者报告的那样——并且他们被包括在这些分析的FLT3-ITD 突变阳性组中。三名患病者（均为FLT3-ITD 突变阳性）之前接受过一种或多种 FLT3 抑制剂（索拉非尼、奎扎替尼和/或 IMC-EB10）医治；一名患病者在 IMC-EB10 上取得进展并对索拉非尼有部分反应，一名患病者对索拉非尼有完全反应，对 quizartinib 有部分反应，一名患病者对 quizartinib 有部分反应。7 名FLT3-ITD 突变患病者 (70%)未接受过 FLT3 抑制剂医治。中位医治坚持时间为 52 (10-173) 天。在分析时，所有患病者均已停用普纳替尼/帕纳替尼：5 例 (42%) 因去世（均与波纳替尼无关），3 例 (25%) 因不良事件（AE：无关的中枢神经系统 [CNS] 出血，可能与急性胰腺炎，不相关的移植物抗宿主病），2 例（17%）由于疾病进展（PD），2 例（17%）由于研究者决定。
9 名患病者经历了至少一种与医治相关的 AE。在 2 名或更多患病者中发生的最常见的医治相关 AE 是胰腺炎 (n=3) 和瘀点 (n=2)。三名患病者经历了与医治相关的严重胰腺炎 AE (SAE)（均为 2 级），这是该试验中的剂量限制性毒性。中断给药后，2 名患病者的胰腺炎消退，一名患病者坚持 3 天，另一名患病者坚持 8 天。这 2 名患病者以降低的剂量（30 mg）继续医治，随后重新延长至 45 mg而未重复发。根据研究者的决定，第三名患病者停止了医治。有关医治中出现的 AE 和 SAE 的更多具体信息。7 名患病者在研究时间段死于与波纳替尼无关的原理：疾病进展 (n=3)、多器官衰竭 (n=2)、肺炎和败血症 (n=1) 以及 CNS 出血 (n=1)。普纳替尼/帕纳替尼在这一小群难治性 AML 患病者中具有可接受的安全特性，类似于在 CML 和 Ph+ALL 患病者中观察到的安全特性。报告的医治相关 AE 很少；常见的是胰腺炎，这是能够控制的，在大多数情况下能够再次使用波纳替尼。
AML 患病者在第 1 天、第 1 周期的单剂量普纳替尼/帕纳替尼的几何平均最大浓度和曲线下面积区别为 97 nM 和 1441 nM*h，与所有 31 名接受 45 毫克 普纳替尼/帕纳替尼的患病者的结果相似（98.8 nM 和1360.1 海里 * 小时）。
总体缓解率（RR，部分缓解或更好）为 3/12（25%）：2 名患病者完全缓解，血细胞计数恢复不完全，1 名患病者部分缓解。这 3 名反应者携带FLT3-ITD 突变，并且都未使用过 FLT3 抑制剂；这些患病者的普纳替尼/帕纳替尼医治坚持时间为 3 至 6 个月。在 10 名FLT3-ITD 突变患病者中，RR 为 3/10 (30%)。在 7名FLT3-ITD 突变且未接受 FLT3 抑制剂医治的患病者中，RR 为 3/7 (43%)。3 名患病者（2 名FLT3-ITD 阴性）疾病稳定，因为他们不符合完全/部分缓解或 PD 的标准；然而，在第一个医治周期中，其中 2 名患病者的外周血原始细胞显着下降（~60-90%）。在 1 期试验中，quizartinib 报告的 RR 为 30%，索拉非尼为 10%。尽管此处报告的样本量很小，但这些结果表明，普纳替尼/帕纳替尼在患有 FLT3-ITD 的 AML 患病者中具有临床活性，需要在更大的患病者队列中进行确认，并额外关注优化反应（例如联合医治）和反应持久性。
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