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克唑替尼是第一个被批准用于医治携带 ALK 重排的晚后期 NSCLC 患病者的 ALK 抑制剂，首先于 2011 年 8 月被美国食品和药品管理局批准，随后于 2012 年 11 月被欧洲药物管理局批准。 ) 初治患病者，克唑替尼改善了基于铂类化学疗法的结果，铂类化学疗法是 2017 年之前的一线医学护理标准，客观缓解率 (ORR) 为 74%，中位无进展生存期 (PFS) 为 10.9 个月。布加替尼(brigatinib) 是一种新型的高选择性强效 ALK 和 ROS1 抑制剂，具有高度选择性。
在体外，与克唑替尼相比，布加替尼不仅抑制 ALK 的效力高出 12 倍，而且还抑制IGF-1R、FLT3和EGFR突变体，对EGFRT790M 耐受药物突变具有一定的活性。在异种移植模型中，布加替尼克服了对 ALK 抑制剂的耐受药物性，包括对第一代和第二代抑制剂耐受药物的ALK G1202R 突变。布加替尼对克唑替尼耐受药物、ALK的治疗效果两项初期研究证实了阳性患病者，这导致其在这种情况下获批，目前正在研究它作为酪氨酸激酶抑制剂初治患病者的一线医治与克唑替尼的比较。
2017 年，Peters 等人报告了 III 期 ALEX 试验的结果，其中将第二代 ALK 抑制剂艾乐替尼与一线环境中的克唑替尼进行了对比。该研究表明，包括中枢神经系统 (CNS) 活性在内的 ORR 为 83%（克唑替尼为 76%），中位 PFS 为 25.7 个月（克唑替尼为 10.4 个月）显着的生存收益，导致艾乐替尼取代ALK阳性患病者一线医治的新标准。由于 III 期 ASCEND-4 研究的结果，色瑞替尼是另一种被批准用于 ALK 阳性患病者一线医治的第二代 ALK 抑制剂，该研究表明色瑞替尼的生存期优于铂类化学疗法，中位 PFS 16.6 个月对 8.1 个月。
尽管 ALK 阳性人群的新靶向医治取得了进展，但大多数患病者在 ALK 抑制剂医治后的头 2 年内进展；大脑是最常见的重复发部位。在约 30% 的患病者中，ALK 突变是已知的主要耐受药物机制。传统上，第二代 ALK 抑制剂一直是克唑替尼耐受药物人群的标准医治方式。然而，每种 ALK 抑制剂对 ALK 突变的敏感性不同，从而使耐受药物人群的最好医治策略复杂化。
布加替尼不仅表现出有希望的全身活性，而且在克唑替尼耐受药物人群的客观缓解率和无进展生存方面显着改善了颅内结果，在 180 毫克 时具有最好治疗效果（在 90 毫克 run- 7 天）和良好的耐受性。这些数据证实了布加替尼是克唑替尼失败后的一种极好的医治策略，特殊是在中枢神经系统受累的情况下。在这篇综述中，我们总结了迄今为止在ALK中使用布加替尼报告的两项主要临床研究阳性晚后期非小细胞肺癌患病者，特殊是克唑替尼耐受药物人群。我们还解决了产生耐受药物性的作用机制以及最好实施 ALK 抑制剂给药顺序的挑战性问题。更多详情可咨询下方【微信：yaodaoyaofang】。
