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布加替尼(brigatinib) 是一种 2,4-二芳基氨基嘧啶，是一种新型高选择性强效 ALK (IC50, 14 nmol/L) 和 ROS1 (IC50, 18 nmol/ L) 抑制剂)，与超过 250 种激酶的组合相比，具有高度的选择性。在体外，与克唑替尼相比，布加替尼抑制ALK的效力比克唑替尼高 12 倍，而抑制 FLT3 和 IGF-1R 的效力比ALK(IC50, 148–158 nmol/L) 和FLT3和EGFR低 11 倍效力区别减少 15 倍至 35 倍的突变体 (IC50, 211–489 nmol/L)，对EGFRT790M 耐受药物突变 (IC50, 489 nmol/L)。在动物模型中，布加替尼已证明能够克服对 ALK 抑制剂的耐受药物机制，包括对第一代和第二代耐受药物的ALKG1202R 突变。在结构上，布加替尼具有独特的特点，即含有氧化膦，一种新颖且鲜为人知的氢键受体，具有高选择性和良好的药代动力学和药效学特点。
布加替尼首次在单臂、开放标签、1/2 期试验中进行评估，该试验旨在确定推荐的 II 期剂量、表征安全特性并进行初步治疗效果评估。美国和西班牙共纳入 137 名晚后期肿瘤患病者，其中包括 79 名 TKI 初治和克唑替尼耐受药物ALK阳性 NSCLC 患病者。
在初始剂量递增部分，评估了每天 30 至 300 毫克 的口服布加替尼剂量。两名患病者出现剂量限制性毒性，一名 3 级 ALT 上升（240 毫克）和另一名 4 级呼吸困难（300 毫克），推荐的 II 期剂量确定为每日 180 毫克。在 II 期扩展部分，在 90 mg的 7 天磨合后，评估了三种每天口服剂量，区别为 90、180 和 180 mg。包括五组患病者——ALK 抑制剂初治 NSCLC（队列 1）、克唑替尼耐受药物ALK阳性 NSCLC（队列 2）、对一种既往 EGFR TKI 耐受药物的EGFRT790M 阳性 NSCLC（队列 3）、其他非 NSCLC 肿瘤布加替尼靶点（队列 4）和克唑替尼初治或克唑替尼耐受药物ALK的分子改变阳性 NSCLC，具有活动性、可测量的 CNS 受累（队列 5）。II 期主要终点是通过实体瘤 v1.1 中的反应评估标准评估 ORR。
对 79 名ALK阳性 (58%) 晚后期 NSCLC 患病者进行了治疗效果分析，其中 78 名可评估。克唑替尼耐受药物患病者的 ORR 为 62% (44/51)，克唑替尼初治患病者的 ORR 为 100% (8/8)。队列 1 中的所有 4 名患病者都有反应，该组的 ORR 为 100%（95% CI 40-100），队列 2 的 ORR 为 31/42（74% [95% CI 58-86]），无（0 /1) 在队列 3 中，队列 4 中的 3/18 (17% [95% CI 4–41]) 和队列 5 中的 5/6 (83% [95% CI 36–100]) 显示有反应 。
51 名克唑替尼耐受药物患病者的中位反应坚持时间为 11.2 个月（95% CI 7.6-29.7），而未接受克唑替尼医治的患病者未高达（NR）（95% CI 5.6 至 NR）。中位 PFS（II 期次要结局）在克唑替尼初治队列中为 NR（95% CI 7·4 个月至 NR），在克唑替尼耐受药物队列中为 14.5 个月（95% CI 9.2 至 NR）和 1.8 个月（95% CI 1.7–3.7) 在布加替尼靶向改变队列中；只有一名EGFRT790M 阳性患病者在 7.4 个月时发生事件（进展）。
第二项在克唑替尼耐受药物、 ALK阳性 NSCLC 患病者中评估布加替尼的研究是 ALTA 试验，这是一项评估治疗效果和安全特性的随机、多中心、II 期试验。对最初在初始 1/2 期试验的 II 期部分评估的两种 brigatinib 方案进行了评估。患病者被随机化 (1:1) 接受口服布加替尼 90 毫克 每日一次（A 组）或 180 毫克 每日一次，在 90 毫克 的 7 天磨合期（B 组），并根据脑转移扩散和先前反应进行分层对克唑替尼。主要终点是研究者评估确认的 ORR。共招募了 222 名患病者（A 组：n=112，109 名接受医治；B 组：n=110，110 名接受医治），其中 154 人（69%）有基线脑转移扩散。中位随访 8 个月后报告了结果，显示出令人印象深刻的结果，A 组和B 组，而 A 组和 B 组的中位 PFS 区别为 9.2 个月（95% CI 7.4-15.6）和 12.9 个月（95% CI 11.1 至 NR），
基于这两项初期研究的结果，2017 年 4 月 28 日，美国FDA局加速批准布加替尼用于医治转移扩散性克唑替尼耐受药物、ALK阳性 NSCLC 患病者。ALTA 试验的更新在 2017 年国际肺癌研究协会世界肺癌大会上提出，支持这些结果，特殊是 180 mg每天剂量。根据研究者评估，A 组和 B 组的中位随访时间区别为 16.8 个月和 18.6 个月，ORR 为 46%（A 组）和 55%（B 组），中位缓解坚持时间为 12 个月和 13.8 个月，区别。A 组的中位 PFS 为 9.2 个月，B 组为 15.6 个月。A 组的中位总生存期 (OS) 为 NR，B 组为 27.6 个月。
基于 1/2 期研究中克唑替尼初治患病者的可喜结果，brigatinib 现如今正在多中心、随机、III 期 ALTA 1L 试验的一线环境中进行评估。大约 270 个高级 TKI-naïve、ALK先前接受过不超过一条全身医治的阳性 NSCLC 患病者将被随机化 (1:1) 接受布加替尼（1 周，每日 90 mg，然后每日 180 mg）或克唑替尼（每日两次，每次 250 mg）。无病症或受控制的脑和软脑膜转移扩散的患病者符合条件。根据由盲法独立审核委员会 (BIRC) 评估的实体瘤 v1.1 中的反应评估标准，主要终点是 PFS；次要终点包括 ORR、反应坚持时间、OS、安全特性/耐受性、患病者报告的结果 (PROs) 和颅内结果。招聘于 2016 年 4 月开始，目前正在进行中。
总之，布加替尼在克唑替尼耐受药物、ALK阳性患病者中的治疗效果已在两项初期研究中得到证实，导致其在这种情况下获批，目前正在研究将其作为与克唑替尼相比的一线医治，用于 TKI 初治患病者以确定该人群中 ALK 抑制剂的最好序列。更多详情可咨询下方【微信：yaodaoyaofang】。
