与克唑替尼(crizotinib)相比布加替尼(brigatinib)brigatinib在试验中可提高小鼠脑肿瘤模型的存活率-

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　　使用原位脑肿瘤模型评估布加替尼（ brigatinib ）在 CNS 中的活性。将 ALK+H2228 (NSCLC) 细胞颅内注射以在脑中形成肿瘤，并用载

　　使用原位脑肿瘤模型评估布加替尼(brigatinib)（brigatinib）在 CNS 中的活性。将 ALK+H2228 (NSCLC) 细胞颅内注射以在脑中形成肿瘤，并用载体、克唑替尼(crizotinib)或布加替尼(brigatinib)医治荷瘤小鼠。每日口服 100 毫克/kg 的克唑替尼(crizotinib)可将中位生存期增加至 47.5 天，而在载体处置的小鼠中观察到的为 28 天。与克唑替尼(crizotinib)医治的小鼠相比，每天口服 25 和 50 毫克/kg 布加替尼(brigatinib)可显着增加中位生存期至 62 天和 >64 天[即，在研究结束时（第 64 天），10 只小鼠中有 10 只存活]。组织学评估表明，与克唑替尼(crizotinib)医治的小鼠相比，用 50 毫克/kg 布加替尼(brigatinib)医治的小鼠大脑中的肿瘤负荷显着减少。

　　在 11 个不同的氨基酸残基（G1123、T1151、L1152、C1156、I1171、F1174、L1196、G1202、D1203、S1206 和 G1269）上，至少 16 个独特的 ALK 次要突变与克唑替尼(crizotinib)的临床耐受药物性和/或第二代ALK抑制剂色瑞替尼(ceritinib)和艾乐替尼(alectinib)。为了寻找可能与对布加替尼(brigatinib)以及克唑替尼(crizotinib)、色瑞替尼(ceritinib)或艾乐替尼(alectinib)耐受药物相关的新突变，我们进行了体外诱变筛选。为了直接对比 TKI 抗性谱，对一大批表达 EML4-ALK 的 Ba/F3 细胞进行诱变，以形成一个共同的突变体库，并在每种抑制剂的梯度浓度存在下接种诱变细胞。

　　用 500 nmol/L 布加替尼(brigatinib)处置足以抑制任何突变体的出现，而泛 ALK 抑制活性需要更高浓度的所有其他 TKI（≥1,000 nmol/L）。在测试的次高布加替尼(brigatinib)浓度 (200 nmol/L) 存在下存活的所有克隆在先前观察到的位置处含有突变，以赋予对除 E1210K 之外的其他 ALK TKI (F1174、L1196 和 S1206) 的抗性。此外，L1198F 和 V1180L 被鉴定为可能区别对色瑞替尼(ceritinib)和艾乐替尼(alectinib)产生独特耐受药物性的突变。

　　布加替尼(brigatinib)是天然EML4-ALK的最有效的抑制剂（IC50，14纳摩尔/ L），与克里唑替尼，色瑞替尼(ceritinib)和艾乐替尼(alectinib)所有具有较低的效力（IC50，107，37，和25区别纳摩尔/ L，）。布加替尼(brigatinib)还表现出对所有 17 种 ALK 突变体的显着活性（IC50, 9–184 nmol/L），其效力显着高于（范围，2.2 至 77 倍）克唑替尼(crizotinib)（IC50, 170–1,109 nmol/L) 对于除 L1198F 之外的所有突变体。

　　此外，布加替尼(brigatinib)抑制 5 个突变体的效力比色瑞替尼(ceritinib)高 3 倍（范围，3.2 至 40 倍；L1152R/P、C1156Y、L1198F 和 G1269A），抑制

6 个突变体的效力比艾乐替尼(alectinib)高 3 倍以上（范围，3.2 至 54 倍；L1152R、I1171N、V1180L、L1196M、G1202R 和 G1269A）。色瑞替尼(ceritinib)和艾乐替尼(alectinib)对所测试的 17 种突变体中的任何一种都没有比布加替尼(brigatinib)高两倍以上的效力。当基于 IC90值进行对比时观察到类似的趋势，抑制天然和突变 EML4-ALK 活性所需的浓度通常比所有四种 TKI 的IC50值高约三倍。更多详情可咨询下方【微信：yaodaoyaofang】。