重磅综述：RNA生物标志物——癌症精准医疗的前沿

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作为生物学中心法则的必要一环，RNA运载着基因和调控信息并反映细胞状态。基于高通量测序技术，累计数据显示多种RNA分子能够作为多种疾病的诊断和预后生物标志物，比如说癌症。特别是在多种生物流体（如血清、唾液和尿液）中可检出的外泌体RNA（exRNAs），能够作为早期癌症诊断、肿瘤发展监控、预测治疗反应的无创生物标志物。本文中概述了关于多种RNA生物标志物的最新研究，尤其是外泌体RNA在癌症诊断和预后中的应用，并阐述了一些未知RNA生物标志物在临床中的实效。此外，描述并讨论了exRNA研究的一般程序和争议，和exRNA在精准医疗中的前景。
1、概论
在肿瘤学领域，生物标志物具有诊断价值、预后价值和预测价值。敏感及特异性的生物标志物在临床精准医疗中尤为必要。生物标志物同时也可作为药物设计的潜在靶标。通过生物信息学整合生物标志数据，亦能拓展我们对疾病相关生物通路和调控机制的认知。
2、不同类别的生物标志物对比
与蛋白质生物标志物相比，RNA生物标志更为敏感和特异性。RNA生物标志的检测成本也大大低于蛋白质标志。
与DNA生物标志物相比，RNA生物标志更能动态反映细胞状态和调控过程。此外，一个细胞中存在多组RNA，比DNA能提供更多信息。一些特殊结构RNA（如环状RNA）有在血浆和/或血清中稳定存在的潜力。

3、肿瘤中的不同RNA生物标志
学界对RNA的关注逐年增长，多种RNA已被用作肿瘤生物标志物，其中最广为研究的是mRNA。近年来还发现了许多非编码蛋白质的重要功能性RNA，它们中的部分也被用作生物标志物，包括一些microRNA (miRNA)、Piwi-interacting RNA (piRNA) 、Small nucleolar RNA (snoRNA)、long noncoding RNAs (lncRNAs) 和circular RNA (circRNA)。此外，通过生物信息学进行RNA-seq分析可研究规则性变异事件，如可变剪接和基因融合，二者的异常均可能与癌症预后有关。

4、外泌体RNA（exRNAs）的分类
除了肿瘤细胞内的RNA外，多种生物流体（如血浆、乳液等）中还存在胞外RNA（exRNAs），包括几乎所有已知的RNA种类，其中miRNA含量最为丰富。虽然早在1971年exRNAs便已被发现，但直到近年来基于exRNA表达谱的研究才拓展了人们的认知。
5、外泌体RNA的生物起源
人们认为exRNA可能与蛋白或脂质结合稳定存在，并被包裹在囊泡结构中。它们或许是细胞死亡并打包入凋亡小体的产物，也有可能是细胞间的交流工具。细胞外膜泡（EVs）根据大小、形态和起源被分为外泌体、癌小体（oncosome）、微泡和凋亡小体。它们可以传递到邻近或远处的组织中，被靶细胞捕获并传达基因和调控信息，这一过程有许多不同机制，仍需进一步探索。

6、外泌体RNA与肿瘤的临床关联
肿瘤细胞比起正常细胞能够释放更多的囊泡，有助于肿瘤发展，其中exRNAs起到关键性的作用。肿瘤细胞还能通过释放外泌体辅助器官特异性转移，将远处的组织微环境转化为有利于肿瘤细胞早期生存的状态，称为前转移生态位（pre metastasis niche）。肿瘤外泌体还能降低T细胞在转移准备期间的的免疫能力。ExRNA作为癌症治疗靶点的潜力已成为近年来的研究热点。
7、外泌体RNA生物标志物

外泌体RNA具有作为诊断和预后生物标志物的可观潜力，因为它易于检测，可实现非侵入性的分子诊断技术。现今血液是最普遍用于发展外泌体生物标志物的生物流体。当固体肿瘤组织难以取得时，exRNAs可辅助肿瘤诊断和分级。
8、新型外泌体生物标志物的鉴别
新型外泌体生物标志物的发现需要RNA样本的制备和建库、量化方法产生数据，并通过生物信息学分析与诊断及预后属性相关联。

9、RNA生物标志物的公开数据库
随着核酸生物标志物研究的不断积累，一系列综合性数据库已经建成，如HMDD， CoReCG， MIRUMIR， BMDB等。它们中的一些是以疾病信息为主的，另一些则更为综合，涵括的信息更多（如患者生存信息）。
此外，一些专为核外及胞外生物标志物而设的数据库也建立了起来，如 exRNA Atlas， miRandola， ExoCarta等，记录了最新的exRNA数据、protocol和各种工具技术等。

10、未来的展望和挑战
由于exRNA展现出来的重要地位和可观潜力，相关的研究和课题越来越多。与2015年以前的研究主要致力于发现新的exRNA及探索其可用性相比，如今的研究更多地专注于拓展exRNA作为生物标志物的用法。
在将来，对新型exRNA生物标志物的系统鉴定模式需要进一步开发。除了mRNA以外，其他exRNA类型也应用于临床的可能性也应当被考虑。鉴于现今能用于指导临床的成熟exRNA生物标志物有限，大量临床信息如生存时间、复发状况和药物应答等十分紧缺。为了证实生物标志物在早期诊断、预后和用药中的作用，还需要足够的临床试验。
此外，exRNA的生物起源和作用机制尚不明晰。对这些的进一步研究有助于指导生物标志的筛查和药物设计，以及不同肿瘤来源的新生物标志物的开发，并最终反馈促进对机制的理解。
exRNA靶向的癌症疗法也是可能的方向之一，深度应用需要加深对exRNA和胞外囊泡生物起源，以及不同非编码RNA调节作用的综合性认知。
对exRNA的研究尚存在许多挑战。总而言之，一个经过不断调整的、标准化的研究模式在未来的exRNA生物标志物发展中是必要的，包括exRNA的提取、低丰度RNA的放大，及更优的生物信息学测序分析方法（高效、高敏、高特异性）。
参考文献：XI， X.， LI， T.， HUANG， Y.， SUN， J.， ZHU， Y.， YANG， Y. & LU， Z. 2017. RNA Biomarkers： Frontier of Precision Medicine for Cancer. Non-Coding RNA， 3， 9.